인류의 문명이 탄생하기 한참 전, 이미 지구상에서 에이리언과 프레데터가 한차례 격돌했었다. 인간보다 훨씬 발달된 문명생활을 했던 프레데터 종족은 지구에 피라미드를 건설하고, 인간에게 신으로 군림하면서 그곳에서 중대한 의식을 거행했다. 바로 젊은 프레데터가 가장 강력한 종족인 에이리언과의 대결에서 살아 남으면 그들에게 전사의 지위를 주었던 것. 인간은 신적인 존재인 프레데터의 이러한 의식을 위해서 에이리언의 숙주가 되는 것을 영광으로 여기고 자신의 몸을 제물로 바쳤다. 하지만, 대결의 양상이 변하여, 에이리언의 어마어마한 번식을 막지 못한 프레데터는 자폭 장치를 작동시켰고, 그 결과 두 종족은 물론, 인간의 문명까지 지구상에서 자취를 감추었다. 그로부터 수 천 년이 지난 현재, '웨이랜드' 기업의 광물탐사위성을 통해 남극 빙하 2000 피트 (약 600m) 아래에서 고대 건축 모양의 이상열이 감지되고, 그것은 고대 아즈텍, 이집트, 캄보디아 양식이 혼합된 피라미드로 밝혀진다. 이에 기업의 총수인 찰스 비숍 웨이랜드는 모험가이자 환경가인 렉스를 리더로, 고고학자, 과학자, 무장 용병들로 탐험대를 구성하고 역사적인 발굴을 위해 남극으로 출발한다. 바로 그 순간 외계에서는 프레데터 일행이 100년 만에 돌아온 사냥일을 맞아 지구로 향한다. 사실 남극에서 관측된 피라미드의 열선은 인간을 유인하기 위해 프레데터가 쳐놓은 미끼였던 것. 수천년 전 인간에게 신적인 존재로 추앙받던 프레데터는, 100년에 한번씩 지구에 찾아와 인간을 숙주로 에이리언을 번식시킨 다음 어린 프레데터들의 전사 자격을 시험하기 위해 '에이리언 사냥'을 시켰었다. 그러나 기하급수적으로 늘어나는 에이리언의 번식을 막지 못해 전세가 불리해지자, 프레데터가 자폭 장치를 작동시킴으로써 두 종족은 지구상에서 모습을 감추게 되었다. 하지만, 놀랍게도 프레데터는 남극에 묻혀진 피라미드에서 100년을 주기로 에이리언 사냥을 계속해 왔던 것이다. 이제 다시 사냥일이 되자 프레데터는 어린 프레데터 둘을 이끌고 지구로 돌아왔고, 에이리언을 만들어낼 숙주로 이용하기 위해 탐험대를 남극까지 유인한 것이다. 그러한 사실을 전혀 모른채 피라미드 안으로 들어간 렉스 일행은, 자신들도 알지 못하는 사이에 에이리언 알을 낳는 퀸 에이리언을 깨우게 되고, 미로 같은 피라미드에 갇힌 탐험 대원들은 하나둘씩 에이리언의 숙주가 되어 간다. 가까스로 숙주 신세를 면한 렉스는 탈출구를 찾다가 에이리언과 프레데터의 무시무시한 싸움을 목격한다. 그때 어린 프레데터 둘이 치열한 혈전을 치르는 과정에서 에이리언의 기습에 죽임을 당하자, 가장 강력한 프레데터 리더인 스칼( Scar)이 본격적인 에이리언 사냥에 나선다. 이제, 엄청나게 거대하고 포악한 퀸 에이리언과, 최강의 전사로써 에이리언을 하나씩 사냥해가는 프레데터 리더 스칼의 어마어마한 전투가 시작된다. 상상을 초월하는 외계종족의 전투지 한가운데에 홀로 남겨진 렉스. 그녀는 다시 지구가 초토화되는 비극을 어떻게 해서든 막아야만 하는데...
